Hos langt de fleste (op til 75%) opstår aplastisk anæmi, uden at man kender den egentlige årsag. Man mener, at kroppens immunforsvar er blevet aktiveret på en måde, så det begynder at bekæmpe kroppens egne bloddannende stamceller i knoglemarven i stedet for at bekæmpe infektioner udefra, som det plejer og bør. Det kaldes en ’autoimmun reaktion’. Det betyder, at stamcellerne i knoglemarven med tiden udslettes og bliver erstattet med fedtvæv.
Nogle patienter har dog været påvirket af faktorer udefra, f.eks. medicin, giftstoffer eller virus, som midlertidigt eller permanent kan gøre skade på knoglemarven og derved udløser aplastisk anæmi (erhvervet aplastisk anæmi), eller sygdommen kan ligge i generne fra ens forældre (nedarvet aplastisk anæmi).